Pharmacokinetics藥品動力學PK

基本上是學習各種劑型投予路徑的圖形，和濃度的公式算法的科目。(參考生物藥劑學及藥品動力學 by 童倉農)(例子:Insulin胰島素)

         注意!!101年第一次藥師國考"藥劑暨生物藥劑"科目可以使用計算機，很多人不知道所以沒帶
         以後記得考前上網看或是先帶去，考試說不能用再收起來。

屬於生物藥劑的一門
藥物動力學(也可以稱做藥物代謝動力學(藥代動力學))包含四大主題:吸收、分佈、代謝和排泄
分布、代謝、排泄合稱藥物體內的動向(不包含吸收)
代謝和排泄合稱排除
- ${k} = {k_{m}}+{k_{e}}$
內生性物質和外生性物質在體內的量和藥物動力學相關
- 內生性物質在體內的量和藥物動力學包含的三大主題:分佈、代謝和排泄相關 Ex. 神經傳導物質、激素、自泌素
- 外生性物質在體內的量和藥物動力學包含的四大主題:吸收、分佈、代謝和排泄相關 Ex. 食物、藥物(Ex. Inflammatory Bowel Disease發炎性腸道疾病IBS之5-ASA劑型設計)
Routes of administration藥品投予路徑
- Routes of transmission傳染途徑
高血之藥物的例子:
- 人體內TG主要來自外來所以影響用藥策略
- 人體內cholesterol主要來自內生和外來所以影響用藥策略
以神經傳導物質(內生性物質)為例:

autonomic nervous system(自律神經種類	主要傳遞物質	生合成的酵素	移除的主要方法
交感神經	NE	tyrosine hydroxylase→DOPA decarboxylase→dopamine hydroxylase	reuptake
副交感神經	ACh	[[]]	enzyme degradation:AChE

- 因此如果要加強交感神經的作用至少有Reuptake inhibitor此種機轉，想要抑制交感神經的作用至少有tyrosine hydroxylase inhibitor這種機轉(PS. 因為此鋂是NE合成的速率決定步驟，所以要抑制NE合成作用在此鋂。雖有DOPA decarboxylase inhibitor，但非抑制交感神經的作用，而是防止L-DOPA在周邊被代謝，用於巴金森氏症的輔助用藥(不單用))
- 如果要加強副交感神經的作用至少有AChEI這種機轉(indirect cholinergic agonist)
如果加上製劑的釋放就是(20180505維基百科):
- 释放（Liberation） - 药物制剂的释放。^[1]^[2]
- 吸收（Absorption） - 药物进入血液循环的过程。
- 分布（Distribution） - 药物在体内组织和液体中的分布或散布
- 代谢（Metabolization）(或生物转化，或失活) – 器官对外来物质的识别并且将母体化合物不可逆地转化为子代化合物
- 排泄（Excretion） - 物质从体内排出的方式。在某些罕见情况下，药物会在身体组织内不可逆地累积。

每一類藥的A、D、M、E，以及該類特例要記

藥品名

吸收(PK)

分布(PK)

代謝(PK)

排泄 (肝或腎 )(PK)

PD

苯乙胺以及類似物

MAO
COMT

	reuptake

苯乙胺或是苯丙胺以及類似物會競爭

內生性苯乙胺傳訊物質

Pharmacokinetics(藥物動力學基礎[]

水溶性和脂溶性
- 酸+鹼=鹽鹽的水溶性比酸和鹼高
  - 酸性藥投鹼化劑可以促進排除
  - 鹼性藥投酸化劑可以促進排除
- 藥師國考調劑學與臨床藥學考古題990712:B

高中範圍[]


	零級反應	一級反應	二級反應
例子	酒精的胃部吸收	核反應
圖形與公式	A=A0-kt	A=A0*e^-kt	1/A=1/A0+kt
半衰期t1/2

分支[]

酵素動力學

酵素

吸收[]

Administrate投予
口服藥物必須先經過溶離才可以吸收
- 所以ketoconazole必須在酸性pH值下才可以吸收，因此和antacid並用會減少吸收(9907調劑65)
  - 藥師國考調劑學與臨床藥學考古題990765:B
如果吸收有毛病的人-malabsorption需要增加劑量
脂溶性高的藥物吸收好；脂溶性低的藥物吸收不好，像是帶電荷的藥物trimethaphan
- 藥物的free form因為脂溶性大於salt form所以吸收比之好
- 所以藥物的酸鹼性影響她在胃或是小腸吸收量的百分比(Ex. Inflammatory Bowel Disease發炎性腸道疾病IBS之5-ASA劑型設計)
大多數的藥物受食物影響而減少吸收，所以通常都是飯前一小時或是飯後兩小時服用
- 所以不是飯前一小時或是飯後兩小時服用的藥物要記
  - capecitabine必須飯後30min吃以免因為食物而增加吸收Foye2007-1175
- 所以會因為食物而增加吸收的藥物也要記 Ex. 愛滋病藥物
- prodrug常常飯後服用以增加吸收
- 脂肪性食物可能延遲胃排空時間超出兩小時，所以吃完大量脂肪性食物後最好在飯後三小時或是更久在服用藥物
nucleoside為鹼基化合物吸收進入細胞的型態-透過主動運輸

分佈[]

擬似分布體積 ${V_{D}}$ ${V_{D}}$ 有很多種
- 一開始 ${V_{p}}$ = ${V_{i}}$
- 分布到組織室以後有 ${V_{t}}$
- 到達平衡以後 ${({V_{D}})_{ss}}={V_{p}}+{V_{t}}$
- 一室模式因為沒有組織室所以只有 ${V_{D}}$ = ${V_{p}}$
藥物在分布上的變化會反應在 ${V_{D}}$ 上，又 ${V_{p}}$ 變會反應在 $({{V_{D}})_{exp}}$

- $\bigg. {({V_{D}})_{exp}} = {V_{p}} \frac{a-b}{{k_{21}}-b} \bigg.$
在靜脈注射給藥的二室開放模式中，組織室中藥物的濃度差異，可由微常數比 ${k_{12}}/{k_{21}}$ 直接反映出來
${V_{D}}$ ${V_{D}}$ 的算法
- 一室模式: ${V_{D}}=\frac{D_{0}}{{C_{p0}}}$
- 二室模式: ${({V_{D}})_{ss}}={V_{p}}+{V_{t}}$

- - ${V_{p}}=\frac{D_{p}}{{C_{p}}}$
  - ${V_{t}}=\frac{D_{t}}{{C_{t}}}$
不同的藥物對不同的組織有不同的親和力
- 脂溶性大的物質一開始容易進入腦中且容易累積在脂肪中
- catecholamine容易累積在腎上腺髓質中
- 甲狀腺容易蒐集體內的碘
- 鈣和磷酸容易存在骨中
蛋白質結合 (分成可逆和不可逆 )的百分比算是分佈的一部份，包含和血漿蛋白的結合和組織蛋白的結合(像是黑色素會和DNA產生交互作用)，血漿蛋白結合越高則有越低的游離藥物分數(fu，血漿中藥物free form的百分比)，因此在血漿中較難擴散且較不會分布到組織，有時候也會影響代謝和排泄(限制性的排除)
- 脂溶性高的藥物通常有較大的擬似分布體積 ${V_{D}}$
- 脂溶性高的藥物通常有較好的蛋白質結合率
- 鹼性藥物和組織蛋白較容易結合，酸性藥物和血漿蛋白比較容易結合
- 血漿蛋白包含兩大類
  - 酸性藥物和血中的albumin結合 Ex. FA,其他諸如Ca++
  - 鹼性藥物和血中的alpha1-acid glycoprotein結合
  - 血液中的steroid是以corticosteroid-binding globulin(CBG,transcortin)的結合形式存在，進入細胞是以free form
  - lipoprotein
- 通常治療指數小的藥物或是毒性強的藥物，諸如digoxin或是warfarin需要注意和蛋白質相關的藥物交互作用，因為和其產生藥物交互作用的藥物不必有很強的蛋白質結合能力，只要將其取代出一部份就會產生藥物交互作用了
分布到達平衡時通有時候會假設血中未結合藥物濃度=組織中未結合藥物濃度
- ${C_{u}} = {C_{ut}}$
- ${C_{p}}*{f_{u}} = {C_{t}}*{f_{ut}}$
- 平衡時，藥物中央室進入組織室和組織室藥物進入中央室的速率ㄧ樣: ${r_{12}} = {r_{21}}$

- - ${D_{p}}*{k_{12}} = {D_{t}}*{k_{21}}$

- - - ${D_{t}} = {D_{p}}\frac{k_{12}}{{k_{21}}}$
    - 又 ${C_{u}} = {C_{ut}}$ ，所以 ${V_{t}} = {V_{p}}\frac{k_{12}}{{k_{21}}}$
    - $({{V_{D}})_{ss}}={V_{p}}+{V_{t}} = {V_{p}}+{V_{p}}\frac{k_{12}}{{k_{21}}} = {V_{p}}( 1 + \frac{k_{12}}{{k_{21}}})$
V_D亦可用作確定藥物，相對於血液，進入身體組織： ${C_{p}}*{f_{u}} = {C_{t}}*{f_{ut}}$ ${C_{p}}*{f_{u}}={C_{t}}*{f_{ut}}$ 代入 ${D_{B}}={D_{p}}+{D_{t}}$ ${D_{B}}={D_{p}}+{D_{t}}$ : ${V_{app}} = {V_{P}} + {V_{T}} \left(\frac{fu}{fu_{T}}\right)$ ${V_{app}}={V_{P}}+{V_{T}}\left({\frac {fu}{fu_{T}}}\right)$ ，當中：
- $V_{P} \,\!$ 　是血漿體積
- $V_{T} \,\!$ 　擬似組織體積
- $fu \,\!$ 　在血漿內沒有限制的份數
- $fu_{T} \,\!$ 　在組織內沒有限制的份數

藥品動力學分布:細菌曼波-喝酒傷肝、腸胃道和肺，影響腸壁和肺部免疫反應。腸子裡的 T 細胞變多，肺部 T 細胞變少，可能肺部Klebsiella pneumoniae克雷氏肺炎球菌變多。

藥物和血漿蛋白的結合[]

通常治療指數小的藥物或是毒性強的藥物，諸如digoxin或是warfarin需要注意和蛋白質相關的藥物交互作用，因為和其產生藥物交互作用的藥物不必有很強的蛋白質結合能力，只要將其取代出一部份就會產生藥物交互作用了

藥物和組織蛋白的結合[]

像是黑色素會和DNA產生交互作用
phenothiazine長期以高劑量給予後容易沉積於視網膜

分布對排除的影響[]

如果和蛋白結合會影響排除則稱作限制性的排除
如果和蛋白結合不會影響排除則稱作非限制性的排除，像是nafcillin和isoxazoylpenicillin雖然蛋白質結合率高但是t1/2不受影響，若要提高t1/2要藉助probenecid

藥品設計失敗例子
藥品名稱	藥品設計	成功或是失敗
Streptozocin	希望藉由加上糖基而使得胰臟癌細胞主動蒐集之而增加療效	效果沒有很好，胰臟癌還是有極高致死率。
Estramustine	烷化劑加上雌性賀爾蒙，希望可以變成對雌性賀爾蒙有反應的癌症有導向效果。	效果沒有很好，而且機轉由烷化劑變成抗有絲分裂。

藥品設計成功例子
藥品名稱	此分類舊品的缺點	藥品設計

代謝[]

代謝和排泄合稱排除
- ${k} = {k_{e}}+{k_{m}}$
- 未改變的藥物排泄分數(fe)與藥物被代謝分數(1-fe)
- ${k_{e}} = {k}*{f_{e}}$
- ${k_{m}} = {k}*(1-{f_{e}})$
分布對排除的影響:
- 如果和蛋白結合會影響排除則稱作限制性的排除
- 如果和蛋白結合不會影響排除則稱作非限制性的排除
生物體內各種反應的總稱，分成同化作用(也就是合成反應)和異化作用(也就是分解反應)，藥學上指的代謝(藥物代謝)常常是指藥物的代謝反應，可能是酵素性或是非酵素性
- 分成Phase I – modification和Phase II – conjugation
- 維基百科藥品代謝

結合藥品代謝和有機化學。 "Xenobiotic metabolism" by TimVickers - Own work. Licensed under Public Domain via Wikimedia Commons - https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Xenobiotic_metabolism.png#/media/File:Xenobiotic_metabolism.png

同一類的藥物如果壹種需要代謝才有活性，另外一種不需要，則後者比前者快產生作用，像是clonidin快於methyldopa
由cytocrome P450代謝或是抑制或是誘導cytocrome P450的藥物常常會有藥物交互作用
主要的代謝器官有
- 肝
由某種器官代謝的藥物在該器官功能不全時要減量小心使用甚至不可以使用 Ex. 鎮靜-安眠藥由肝代謝，所以肝不好小心用
結構和藥品代謝以及屬於何酵素抑制劑和酵素誘導劑的表 by 吳宗穎藥師
- CYP1A2:smock Foye564
- Desipramine:CYP2D6 2-hydroxylation
- nortriptiline:CYP2D6 primary amine
- amoxepine:CYP3A4 to 8-hydroxymetabolite
如果由血液代謝的藥物肝差時常常不用調整劑量

排泄[]

代謝和排泄合稱排除
- 未改變的藥物排泄分數(fe)與藥物被代謝分數(1-fe)
分布對排除的影響:
- 如果和蛋白結合會影響排除則稱作限制性的排除
- 如果和蛋白結合不會影響排除則稱作非限制性的排除
主要的排泄器官有
- 肝:由膽汁排泄的藥物可能會發生enterohepatic recycling(腸肝再循環
  - 所以如果有一個毒性藥物用肝排泄的話，則使用前必須測膽管有無阻塞的檢驗值
- 腎:利尿劑使用腎排泄的藥物濃度下降(像是warfarin 交互作用:凝血因子上升)，用肝排泄的藥物濃度上升
由某種器官排泄的藥物在該器官功能不全時要減量小心使用甚至不可以使用
- 但是有時候有例外
酸性藥投鹼化劑可以促進排除
鹼性藥投酸化劑可以促進排除

沒有經過吸收的藥物(此類藥物無法經由口服治療UTI)[]

有些藥物雖然口服投與但是沒有經過吸收，像是:
- vancomycin口服吸收不佳但是仍有口服劑型是因為利用其吸收差的特性治療偽膜性結腸炎
- ampicillin口服吸收比amoxicillin差，所以用來治療細菌性痢疾比後者好。PS.amoxicillin吸收比較好所以有不受食物影響的好處
- Aztreonam口服吸收不佳但是仍有口服劑型
- aminoglycoside口服吸收不佳但是仍有口服劑型是因為利用其吸收差的特性殺腸道菌
- 多烯類抗生素:hexaene:nystatin:太毒以至於不全身性使用,但是由於口服吸收差所以可以治療口腔或是胃腸道黴菌
- Tyrothricin(gramicidin+tyrocidine)也是做成喉片治療喉嚨的感染，不會經由胃腸道吸收
- sulfonamides for intestinal infections, ulcerative colitis, or reduction of bowel flora:sulfasalazine
- moxifloxacin 因為由肝排泄所以不適合用在UTI，但是藥物治療學說可以用

沒有經過代謝的藥物[]

有些藥物不經過人體代謝而經過腸道正常菌叢代謝

有藥物動力學觀念的公式[]

nitrogen balance(氮平衡[]

NB（Nitrogen Balance；氮平衡）計算公式如下：

Nitrogen balance (gm/day)

= nitrogen intake － nitrogen output

= (ㄧ天攝取的蛋白質量ㄧ天攝取的蛋白質量 g/6.25) － (UUN + 4 g obligatory loss)

bioavailability生物可用率BA[]

食品鈣質的摄入量、吸收率、生物利用率-科學松鼠會:少个螺丝发表于 2011-10-31 16:42牛奶越喝越缺钙，喝奶不如去吃菜？

腎臟中鈣的含量[]

主條目:Urinary system泌尿系統

增加腎臟中的鈣:
- 蛋白質、氮-機轉:(避免攝取過量的蛋白質、氮:高蛋白質飲食也可能助長結石。動物性蛋白質分解後成了酸性，要靠骨頭中的鈣來平衡酸鹼度。當血液經過腎臟，濾除廢物時，腎臟會把鈣吸收回來，結果吃越多肉類，腎臟裡的鈣就越多。時間久了，這些鈣若是沒有清掉，就凝聚成結石。最簡單的對策之一就是降低蛋白質攝取。)(20180107維基百科腎結石)
- 攝取太大量的鈣質(台灣攝取量一天2000單位)。少吃），且建議攝取足夠的鈣質。

腎臟中草酸鹽的含量[]

增加腎臟中的草酸鹽:
- 攝取過量富含草酸的食物（如菠菜、濃茶、濃咖啡等的食品)(20180107維基百科腎結石)
  - 有爭議的食物如：啤酒（有利尿效果，但可能加速結石產生）^[3]、蘇打水（弱酸性，含磷酸基）、葡萄柚汁（含檸檬酸鉀，可抑制結石產生）、咖啡（下文討論）[來源請求]

Conclusion[]

主條目:尿液

不同飲食對於尿液的酸鹼度影響
飲食	蛋白質、氮	脂質	醣類	尿液酸化劑	尿液鹼化劑
造成的尿液酸鹼度	酸性			酸性	鹼性
參考資料	2018010維維基百科腎結石

交互作用[]

由製劑投與藥物[]

有製劑的釋放藥物速率、吸收速率、排除速率
- 皮膚給藥分的藥物從貼片釋放的速度必須小於皮膚吸收的速度，不然藥物會累積
- 如果是直接投予到血中，則製劑的釋放藥物速率=吸收速率

延伸學習[]

藥物動力學以及老年人和幼兒的修正[]

新的年齡劃分標準

一般的藥物動力學是以正常成年人為主的
所以正常成年人就是正常
以正常成年人為標準來看老年人及幼兒有以下注意事項
1歲~12歲:代謝酵素的含量和活性較高腎絲球過濾提高
正常成年人:代謝酵素的含量和活性正常腎絲球過濾正常
新生兒~1歲:代謝酵素的含量和活性較低腎絲球過濾較低
老年人:代謝酵素的含量和活性較低腎絲球過濾較低
- 藥師國考調劑學與臨床藥學考古題990774
孕婦:用藥安全級數分成5級:A級(可用)B級(慎用)C級(少用)D級(不用)X級(禁用)
以上這些人的藥物動力學和常人不同所以不適合自我醫療(買非處方藥來用) 最好尋求醫師和藥師的協助
藥物可能會透過臍帶到嬰兒
藥物可能會藉由哺乳到嬰兒

鈣質[]

人越老，吸收鈣質的能力越差

讀法建議[]

一開始是直接讀國考指定用書的中譯本(Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics)，讀到後來讀不下去改看非國考用書生物藥劑學及藥品動力學(童倉農)。其間有空時，後面章節比較偏向文字性敘述的吸收、分布、代謝和排泄章節可以看，畫好重點。

露天拍賣關鍵字童倉農

藥品動力學的毒物、抗氧化劑延伸[]

質子幫浦抑制劑在小腸吸收以後會經過全身性血液循環作用在胃，香腸...經過處理可以長久保存的肉類不當加工產生的致癌物會造成消化道的癌症，由許多例子可以看出，不只有藥品，很多東西都有特定的分布位置，並不是一個東西對身體各處細胞所造成的影響都一樣。這就是藥物動力學的觀念，是個不只藥學系，很多科系都應該知道的觀念。也許以後可以有以下類型的研究:
- 大家都知道抗氧化劑可以抵消自由基，但是不同的抗氧化劑在人體的分布(藥品動力學)不同，也許腦部的自由基可以藉由脂溶性高的抗氧化劑，其他地方可以用水溶性的抗氧化劑，或是某種抗氧化劑特別作用在某個器官...等，只要有適當的研究，可以自體外投與抗氧化劑有效率的消除體內不同位置的自由基。
- 不同的自由基在體內也有不同的分布所以傷害特定的器官和組織。
- 不同的致癌物、毒素也有特定的藥品動力學。
  - 亞硝胺:常常影起胃腸道癌症
  - HPV病毒:經由性交引起各種表皮癌症
  - 石綿:引起肺癌
到時候可以做出一個對應表:

身體產生自由基的症狀、自由基種類、抗氧化劑的對應
身體產生自由基的症狀	自由基種類	抗氧化劑的對應
焦慮(腦部細胞耗氧增加)	?自由基	某脂溶性抗氧化劑

如果以上沒有研究好，只是為了消除自由基而不顧分布情形而一直投予某抗氧化劑，不但需要抗氧化劑的地方可能沒有被消除自由基，某些地方反而可能因為該抗氧化劑的特殊分布性質而累積到毒性濃度，也許維生素E引起攝護腺癌、維生素A引起肺癌，就是這個原理。

參考資料[]

↑ 模板:Cite book
↑ 模板:Cite journal
↑ http://www.commonhealth.com.tw/article/article.action?eturec=1&block=article-ext&nid=64004

[KochRitschel1986-1] 模板:Cite book

[pmid17630642-2] 模板:Cite journal

[3] ttp://www.commonhealth.com.tw/article/article.action?eturec=1&block=article-ext&nid=64004

[1]

[2]

[3]

Pharmacokinetics藥品動力學PK

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