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Molecularly Targeted therapeutic agents靶向治療藥品-target/biomarker/treat

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VEGF receptors

mechanism of monoclonal antibody and tyrosine kinase inhibitor

  • 主條目:0重要醫學研究方向的先後順序
  • 主條目:抗癌藥, Synthetic small molecule and biological preparation合成小分子和生物製劑
  • wikipedia
  • targeted therapy: blocks certain disease ( Ex. the growth of cancer cells) by interfering with specific targeted molecules.
    • thus, Biomarkers are usually required to aid the selection of patients who will likely respond to a given targeted therapy.[1]
  • 標靶藥物並非萬能，就phase III trial SWOG S0205中分成兩組gemcitabine or gemcitabine with cetuximab，survival分別6 months 和 6.5 months, P = .14. 加上標靶藥物的那組並沒有好很多。所以抗癌藥的研發還有很長的路要走。不能因此就自足而停止向前。
    • 2015科學人雜誌比標靶藥物還精準
    • 20160525今周刊癌症不再可怕「個人化精準醫療」，這篇文章有一些問題，標靶藥品本來就是有特定生物標記才能使用的，這也是為什麼只有某些病人才有健保給付標靶藥品的原因之一(另外原因可能是不夠嚴重(限定第幾期)或是規定必須化療藥用到無法用才可以使用...等。)。並且即使用標靶，2013年胸腔科醫師說，肺癌還是只能活兩年。(ROS生物標記我不清楚)並且基因組定序(排出你所有基因的順序)是變便宜了，但是標靶藥品還是一樣貴。還是大家少接觸致癌物好，因為有人得，健保是我們的錢。
  • 身兼高醫國際醫療中心主任的高醫腫瘤外科主治醫師林成龍說，癌症免疫療法包括分子免疫療法與細胞免疫療法，前者為標靶藥物治療，細胞免疫則是在體外擴增有癌抗原特異性的自體免疫細胞，培養後再植回患者體內，目的是消滅和控制癌細胞增長。(摘自: 新加坡癌症患者跨海求診 高醫免疫療法獲新生 www.appledaily.com.tw/realtimenews/article/new/20150126/549024/)
  • 健保 給付的規定和化學療法 不同，化學療法要有反應 (response rate )健保才會給付，標靶藥物 只要有stable disease 即可給付。(2014大腸癌)
  • New England Journal of Stupid - NEJS【報告用大圖：HER2、EGFR標靶治療機轉揭密～】


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然而，原作者在建立數學模型時，忽略了幾個重點，他假設人體內細胞的分裂和DNA複製次數是獨立於外界環境的，但實際環境中卻非如此，例如：B型肝炎病毒不斷破壞肝細胞，會導致其他肝臟內幹細胞分裂次數增加，長期高脂油炸飲食患者，腸道的氧化自由基壓力較大，腸道的細胞分裂次數就會顯著增加。因此，即便是DNA隨機突變，也 得癌症是因為「運氣不好」？放射腫瘤科醫師曝真相！ | 生活 | 三立新聞網 SETN.COM


2015年國人10大癌症 大腸癌連七年居首。P.S. Carcinogen致癌物:PM2.5、國人十大癌症

2015國人十大癌症　與PM 2.5有關PM2.5

[2015 PM 2.5 才是台灣氣喘肺癌增加主因 www.appledaily.com.tw/realtimenews/article/forum/20150417/594577/1/PM2.5才是台灣氣喘肺癌增加主因]參考:Treatment of lung cancer治療肺癌

2015年6月16日FDA全面禁止人工反式脂肪 給生產商三年過渡期

癌症的預防、診斷中華民國政府四大癌篩

罹癌個案的身心煎熬–常見的症狀困擾與症狀群集

好站介紹:卡斯柏的癌症免疫治療經驗分享

比癌症更可怕的疾病:狂牛症.庫賈氏症，或是進入後抗生素時代的感染症(見抗菌抗生素條目)。

NOWnews 今日新聞 NOWnews 今日新聞 發布時間 : 2017年5月25日 PM 2點22分

    • 建議市面上的食品譬如烤和炸的食品也要修法，食品相關法律也要修法，畢竟雖然地溝油致癌沒有直接證據，但是用地溝油來精製油品明顯有道德問題。
  • 雖然西醫如此貴，但是至少符合科學(隨機分派和雙盲試驗)，所以還是比較保險，並且和不符合科學的自然療法(非西醫!)比起來，一樣藥花好幾百萬，所以還是不建議相信沒有根據的自然療法。近年來在台灣發生兩件西醫反擊自然療法言論的事件，分別是肺癌和豬哥亮的大腸癌，後者本來是第二期，就2014年藥師再教育胃腸外科醫師說開刀後3年沒有復發可以視為痊癒，但是豬哥亮放棄西醫開刀於2017年去世。
  • 摘自:850篇-[轉貼藥廠、抗癌藥與資本主義]

癌症分成固體腫瘤和血液腫瘤(血癌)，其中部分的血癌可以治癒，其他固體腫瘤只要在第一期割除就可以治癒(像是肺癌、口腔癌...等。)，其他期的話，不同的癌症依照經驗有不同的結論。譬如肝癌第二期治療完後如果一年內沒有復發可能治癒(2014)；大腸癌3年內沒有復發可能治癒(2014)...等。癌症之所以為絕症問題出在於診斷技術的無法突破，所以發現時通常已經三、四期，所以五年存活率很低。如果吃檳榔就要每兩年到大醫院做一次免費口腔檢查，當然最好不要吃；不要常常吃炸的、烤的或是香腸熱狗...等加工肉品，並且要常常運動預防大腸癌。抽菸得到的肺癌沒有標靶藥物可以使用，大概只能再活一年(2013)。英國有超過 96% 的睾丸癌被順鉑治癒(2013Cancer Research UK Nearly all men survive testicular cancer)、四分之三的癌症病童被治癒(Cancer Research UK Children's cancer statistics)。

  • 如果癌症 治療無效可以參加日本和台灣的免疫療法臨床試驗 :卡斯柏的癌症免疫治療經驗分享、免疫療法
  • 台灣免疫療法恩慈療法
  • 史丹福大學預防醫學研究中心的流行病學家約翰•伊歐安尼蒂斯（John Ioannidis）在2015年報導說，對於19種主要疾病而言，幾乎沒有幾種篩檢測試能真的降低死亡率。對諸如甲狀腺癌、前列腺和乳腺癌這樣的癌症來說，早期診斷篩檢並不會顯著減少前列腺癌造成的死亡，並不會降低死亡率。在總人群層面上，早期診斷的收益並沒有超過風險。而且過於頻繁的早期診斷對健康還有許多不利影響。許多癌症的發展十分緩慢，如果不予理會，並不會對人造成危害。因此，人們反而因為早期診斷而接受了不必要的甲狀腺切除術、乳房切除術和前列腺切除術。此外，腫瘤學家們還常常爭辯到底什麼年齡、有什麼其他風險因素的人們才會從常規篩檢中獲益。「對乳腺癌來說，我們花了大把的時間爭論到底應該從40歲起，還是從50歲起接受篩檢，但卻沒有關注我們還需要更好的檢測方式這一事實。」比如能發現發展快速的腫瘤，而不是發展緩慢的腫瘤的檢測。人們寧可做篩檢，也不願注意飲食、運動來預防癌症。「對醫生和病人來說，篩檢成了一種捷徑，好讓他們認為自己在做對健康有所裨益的事，但人們罹患癌症的風險並沒有絲毫改變。」十二月 24, 2015國家地理頻道連科學家都坑的五大科學迷思，你中了幾個？

治療:抗癌藥

  • 癌症的耐藥模型:
    • 癌症的耐藥模型之一:人們認為雙微染色體主要是透過編碼拷貝多個化療解毒蛋白，或是以其他方式驅動癌症的蛋白來促成耐藥性。
    • 癌症的耐藥模型之二:但是在GBM 中，腫瘤實際上是關閉了一個基因來逃避藥物標靶。許多類型腫瘤具有一些額外的染色體DNA 片段，上面攜帶了一些癌症關聯基因。因此這種新機制可能必我們目前所知的規避方式更為常見。研究人員現正探討這種情形的可能性。
  • <癌細胞躲哪裡癌細胞躲哪裡而逃避標靶藥物?>SCIENCE 看穿癌細胞“躲貓貓”的把戲http://bioforum.tw/modules/tadnews/index.php?nsn=1339 相較現在連續的低劑量治療方式，波動性地給予高劑量的EGF 受體靶向藥物可能更為有效。這是接下來的研究主題。


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抗癌藥[]

Targeted cancer therapy / antineoplastic agents /L01/ in wikipedia 20170729

monoclonal antibody:bind to receptor[]

anti-EGFR[]

  • cetuximab(Erbitux®)爾必得舒(target: , biomarker: ,treat)
  • trastuzumab(Herceptin®)賀癌平:(target: , biomarker: ,treat) HER2 receptor(HER2/neu) positive disease.treat breast cancer.
  • Panitumumab(Vectibix®)維必施:(target: , biomarker: ,treat) is a fully human monoclonal antibody specific to the epidermal growth factor receptor (also known as EGF receptor, EGFR, ErbB-1 and HER1 in humans).It was approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) for the first time in September 2006, for "the treatment of EGFR-expressing metastatic colorectal cancer with disease progression" despite prior treatment.[2] Panitumumab was approved by the European Medicines Agency (EMEA) in 2007, and by Health Canada in 2008 for "the treatment of refractory EGFR-expressing metastatic colorectal cancer in patients with non-mutated (wild-type) KRAS".

Panitumumab was the first monoclonal antibody to demonstrate the use of KRAS as a predictive biomarker.

anti-VEGF/R[]

Synthetic small molecule in targeted therapy標靶療法中的合成小分子:many are TK inhibitors or ~nibs : small molecules permeable to membrane inhibiting receptor's kinase ( ie. tyrosine kinase ) in the cytoplasm[]

TKI[]

multiple target TKI: SE多，手口足症HFS嚴重[]


KRAS/PDEδ  inhibitor: RAS蛋白轉錄合成後需要經過一系列翻譯後修飾，包括（1）FTase催化轉移farnesyl基團到末端半胱氨酸（2）RCE1切除C端3個氨基酸殘基（3）ICMT1催化末端半胱氨酸羧甲基化（4）PTase轉移一個palmitoyl基團到C-端半胱氨酸殘基。修飾後的RAS蛋白可以通過farnesyl和palmitoyl基團與細胞膜形成穩定的相互作用。PDEδ全稱PDE6 delta subunit，是一種可以結合併調控RAS 和RAS 相關蛋白定向至膜區室（membrane compartment）的蛋白。有一口袋可結合farnesyl化的RAS蛋白，促進RAS蛋白在細胞膜上的擴散，促進其正確定位並參與信號傳導。PDEδ下調會導致Ras在所有生物膜上的分佈隨機化，RAS蛋白信號傳導能力下降。（Ref: Nat Cell Biol. 2011, 14, 148-158.）

  • deltarasin 

​        deltarasin 能夠阻斷活細胞中的PDEδ–KRAS 互作。在添加5微克PDEδ–KRAS 到人類KRAS 突變胰腺癌細胞系中之後， PDEδ 不再將KRAS 分配到質膜。Deltarasin 還損害了這些胰腺癌細胞系的增殖能力。並且，大大抑制了KRAS 依賴性信號事件，例如ERK1和ERK2蛋白磷酸化。

根據:http://www.bio360.net/news/show/5380.html  http://blog.sina.com.cn/s/blog_af34cba10101f05p.html

作用在EML4-ALK(和EGFR、KRAS為互斥突變，為EML4 ('echinoderm microtubule-associated protein-like 4')和ALK ('anaplastic lymphoma kinase')形成的融合基因(fusion gene)的激酶產物,非小細胞肺癌中5%腺癌的driver mutation)[]

crizotinib (賽可瑞 )( aminopyridine structure):可以和此蛋白質產物的kinase之ATP-binding site結合而和ATP競爭。非小細胞肺癌的腺癌具有EML4-ALK、ROS1此兩種生物標記者可以用crizotinib(賽可瑞)治療(target: , biomarker: ,treat)

mTOR inhibitors[inhibitor of mammalian target of rapamycin (mTOR)].[]

抗體藥物複合體/單株抗體藥品偶聯物（Antibody-drug conjugates）:由抗體導向的化學療法藥品[]

Antibody-drug conjugates抗體藥物複合體(摘自:15 年最值得期待的十項醫療創新應用作者 連 以婷 | 發布日期 2014 年 11 月 02 日 | 分類 精選 , 醫療科技)

小分子偶聯物(Small molecule drug conjugates)[]

  • Vintafolide is a small molecule drug conjugate consisting of a small molecule targeting the folate receptor. It is currently in clinical trials for platinum-resistant ovarian cancer (PROCEED trial) and a Phase 2b study(TARGET trial) in non-small-cell lung carcinoma (NSCLC).[3](target: , biomarker: ,treat)

其他分法[]

相關新聞[]

  • 將研擬用於放寬包括降血脂藥物、乳癌標靶藥物「賀延平」、肺癌標靶藥物「艾瑞莎」、胃腸道基質瘤標靶藥物「基利克」、B、C肝炎及H1N1新型流感治療用藥等藥物之使用標準，目前為肺癌第二線標靶藥物的「艾瑞莎」等藥品，可望調整為第一線用藥，「基利克」更為「高貴」藥物第4名，民眾可望減輕自費買藥負擔。
    • 乳癌標靶藥物「賀延平」、
    • 肺癌標靶藥物「艾瑞莎」目前為肺癌第二線標靶藥物的「艾瑞莎」等藥品，可望調整為第一線用藥、
    • 胃腸道基質瘤標靶藥物「基利克」，「基利克」更為「高貴」藥物第4名，民眾可望減輕自費買藥負擔。

抗癌藥:肺癌[]

作用在EGFR的receptor tyrosine kinase[]

EGFR extracellular ligand-binding domain monoclonal antibody:bind to receptor[]

EGFR TK:TK inhibitor: small molecules permeable to membrane inhibiting receptor's kinase ( ie. tyrosine kinase ) in the cytoplasm[]

藥品名稱 機轉 特殊常見副作用 備註
gefitinib(Iressa®)艾瑞莎: 肝功能上升、3~6週可能出現間質性肺炎
erlotinib(Tarceva®)得舒緩 server skin rash: 保濕
Afatinib(Giotrif®)妥復克 腹瀉，使用強力止瀉藥 較低的起始劑量(30mg而非40mg)效果一樣但是腹瀉明顯改善[4]

作用在VEGFR的receptor tyrosine kinase[]

monoclonal antibody:bind to receptor[]

Bevacizumab(Avastin®)癌思停(target: , biomarker: ,treat)

TK inhibitor: small molecules permeable to membrane inhibiting receptor's kinase ( ie. tyrosine kinase ) in the cytoplasm[]

作用在EML4-ALK(和EGFR、KRAS為互斥突變，為EML4 ('echinoderm microtubule-associated protein-like 4')和ALK ('anaplastic lymphoma kinase')形成的融合基因(fusion gene)的激酶產物,非小細胞肺癌中5%腺癌的driver mutation)[]

crizotinib (賽可瑞 )( aminopyridine structure):可以和此蛋白質產物的kinase之ATP-binding site結合而和ATP競爭。非小細胞肺癌的腺癌具有EML4-ALK、ROS1此兩種生物標記者可以用crizotinib(賽可瑞)治療(target: , biomarker: ,treat)


藥品名稱 機轉 ADR- 備註
crizotinib(賽可瑞)(Xalkori®截剋瘤)(第一代) 嚴重食道潰瘍，要坐著吃、多喝水。 2018第一線、如果同時使用會affect CYP3A的rifampin則可以直接申請二代。
ceritinib(Zykadia®)(立克癌)(target: , biomarker: ,treat) 2018第二線擇一
Alectinib(Alecensa®)(安立適)(二代:腦部穿透性好)(target: , biomarker: ,treat) 2018第二線擇一

抗癌藥:大腸癌[]

2014中研院找到造成大腸癌惡化的原因:"p38γ去活化"的源頭PTPN3[]

可望研發新的標靶藥物 大腸癌元凶 中研院找到了 www.chinatimes.com/newspapers/20141101000330-260114

作用在EGFR的receptor tyrosine kinase[]

EGFR extracellular ligand-binding domain monoclonal antibody:bind to receptor[]

EGFR TK:TK inhibitor: small molecules permeable to membrane inhibiting receptor's kinase ( ie. tyrosine kinase ) in the cytoplasm[]

作用在VEGFR的receptor tyrosine kinase[]

monoclonal antibody:bind to receptor[]

TK inhibitor: small molecules permeable to membrane inhibiting receptor's kinase ( ie. tyrosine kinase ) in the cytoplasm[]

作用在多重標靶的藥品: multikinase inhibitor[]

抗癌藥:GIST[]

2014[]

first-line[]

second-line[]

作用在多重標靶的藥品: multikinase inhibitor[]

third-line: 即使從一線用到三線以上，全部用完十年存活率有3~4成[]

作用在多重標靶的藥品: multikinase inhibitor[]

regorafenib(target: , biomarker: ,treat)

抗癌藥:肝癌[]

2017FDA[]

Regorafenib癌瑞格Stivarga:Sorafenib蕾莎瓦膜衣錠Nexavar® Tablet治療無效以後的liver cancer second line therapy.

2014[]

作用在多重標靶的藥品: multikinase inhibitor[]

未來的可能分子標的[]

抗癌藥 :腎細胞癌[]

2015[]

2015NEJS腎細胞癌的標靶治療

其他療法[]

參考[]

  1. ↑ 模板:Cite journal
  2. ↑ U.S. Food and Drug Administration
  3. ↑ [1]
  4. ↑ the clinical efficacy of Afatinib 30mg daily as starting dose may not be inferior to afatinib 40 mg daily in patients with stage IV lung adenocarcinoma harboring exon 19 or exon 21 mutations
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